Durante la última década, la inmunoterapia basada en células T se ha convertido en una de las estrategias más prometedoras para el tratamiento del cáncer. Al aprovechar la capacidad natural del sistema inmunológico para detectar y destruir células anómalas, ha demostrado ser altamente eficaz en algunos tipos de tumores. Pero también ha dejado una gran pregunta sin resolver: ¿por qué estas terapias funcionan sólo en ciertos tipos de cáncer y no en otros?
La respuesta podría encontrarse en un nuevo hallazgo liderado por investigadores de la Universidad Rockefeller, quienes han descubierto un mecanismo hasta ahora desconocido en el funcionamiento del receptor de células T (TCR), la pieza clave que permite a estas células inmunitarias reconocer amenazas. Este hallazgo no solo reconfigura la comprensión del proceso inmunológico, sino que también abre nuevas posibilidades para mejorar las terapias contra el cáncer y diseñar vacunas más efectivas.
Un resorte molecular dentro del TCR
El receptor de células T actúa como un sensor en la membrana celular, capaz de identificar fragmentos de proteínas (antígenos) presentados por otras células mediante complejos HLA (antígenos leucocitarios humanos). Esa detección es la señal que activa a la célula T para iniciar una respuesta inmunitaria.
Hasta ahora se creía que este receptor permanecía abierto y estático, sin grandes cambios estructurales durante su activación. Pero al recrear el entorno natural del TCR con una precisión sin precedentes, el equipo de investigación logró observar un comportamiento inesperado: el receptor está en realidad plegado y compacto cuando está inactivo, y sólo se despliega rápidamente al detectar un antígeno, como si se tratara de un muelle o «jack-in-the-box» que salta al abrirse.
Este mecanismo de «resorte» se había pasado por alto porque los estudios anteriores analizaban el receptor en soluciones con detergentes, que eliminaban su membrana natural. La ausencia de ese entorno membranoso podría haber distorsionado su estructura, mostrando un TCR artificialmente abierto. Al colocar el receptor en un nanodisco, una estructura discoidal que simula fielmente la membrana celular, los científicos pudieron observar su verdadera forma inactiva.
Reconstruyendo el entorno celular con nanodiscos
Lograr este nivel de realismo fue clave. El laboratorio de Thomas Walz, experto en crio-microscopía electrónica (cryo-EM), se especializa en generar ambientes bioquímicos personalizados para estudiar proteínas de membrana. En este caso, crearon un entorno que reproducía fielmente la composición lipídica y las propiedades físicas de una membrana de célula T viva.
Armar el complejo TCR completo fue un reto por sí solo. Está compuesto por ocho subunidades proteicas, y ensamblarlas correctamente en el nanodisco requirió una precisión técnica avanzada. Gracias a ello, las imágenes obtenidas con cryo-EM revelaron detalles estructurales nunca antes vistos.
Estas imágenes mostraron que el TCR permanece cerrado gracias al entorno membranoso que lo mantiene en una especie de «modo de reposo». Pero una vez que interactúa con un complejo HLA que presenta un antígeno, el receptor se extiende de forma abrupta, transmitiendo la señal de activación hacia el interior celular. Este cambio conformacional no había sido documentado antes.
Implicaciones para tratamientos y vacunas
Este nuevo conocimiento tiene implicaciones directas en el diseño de terapias personalizadas. Por ejemplo, en los tratamientos con células T adoptivas, donde se modifican células del propio paciente para que reconozcan mejor ciertos tipos de cáncer, entender cómo y cuándo se activa el TCR permite ajustar su «umbral de activación». Es como calibrar un detector de humo para que no se active con el vapor de la ducha, pero sí lo haga ante un verdadero incendio.
El oncólogo Ryan Notti, coautor del estudio, trabaja con pacientes que padecen sarcomas, un tipo de cáncer poco común y especialmente resistente a las inmunoterapias actuales. Este hallazgo podría allanar el camino para que esos tratamientos sean efectivos en una mayor variedad de tumores.
Pero las aplicaciones no se limitan al cáncer. Al comprender con mayor precisión cómo interactúa el TCR con los antígenos presentados por HLA, también se podría mejorar el diseño de vacunas. Saber cuáles son las interacciones más estables y eficaces podría ayudar a seleccionar antígenos que generen respuestas inmunitarias más duraderas y potentes.
Ciencia básica que transforma la medicina
Este avance, publicado en Nature Communications, ejemplifica cómo la investigación básica puede tener repercusiones médicas enormes. Durante años se ha utilizado la maquinaria inmunitaria sin saber exactamente cómo funciona a nivel molecular. Ahora que ese conocimiento se afina, las posibilidades de rediseñar terapias más eficaces se multiplican.
Al igual que un mecánico necesita conocer el funcionamiento interno de un motor para repararlo o mejorarlo, los científicos y médicos pueden ahora intervenir con mayor precisión en el sistema inmunitario. La comprensión de este «resorte oculto» en las células T podría ser el inicio de una nueva etapa en la inmunoterapia y en el desarrollo de vacunas más eficientes y personalizadas.
☞ El artículo completo original de Natalia Polo lo puedes ver aquí