Un equipo internacional de investigadores ha identificado un tipo de región del ADN que está particularmente expuesta a mutaciones, justo al inicio de los genes humanos, donde comienza la transcripción del ADN en ARN. Este hallazgo, publicado en Nature Communications, revela que las primeras 100 bases después del punto de partida de un gen presentan un 35% más de mutaciones de lo esperado. Esta frecuencia anormal sugiere que estamos ante un nuevo tipo de «zona caliente» para cambios genéticos, con implicaciones directas en la comprensión de enfermedades hereditarias y del desarrollo.
Lo que ocurre justo después de la concepción
Durante las primeras divisiones celulares tras la fecundación, las células del embrión se multiplican a gran velocidad. Es en este proceso acelerado donde el cuerpo deja algunos errores sin corregir. En esas etapas tan tempranas, pueden producirse mutaciones mosaico, es decir, alteraciones genéticas que no están presentes en todas las células del organismo. Como estas mutaciones solo afectan a determinados tejidos, muchas veces pasan desapercibidas.
Sin embargo, cuando estas mutaciones se presentan en las células reproductivas, como óvulos o espermatozoides, pueden heredarse y afectar a todas las células del descendiente, aumentando el riesgo de enfermedades genéticas.
Un patrón detectado en decenas de miles de genomas
Para detectar este fenómeno, los científicos analizaron 150.000 genomas del UK Biobank y otros 75.000 de la base de datos gnomAD, comparándolos con once estudios familiares que incluyen mutaciones mosaico. Gracias a esta gran muestra, confirmaron que muchas de las regiones de inicio de los genes tienen más mutaciones de las esperadas. Y estas mutaciones están particularmente presentes en genes asociados con el cáncer, el desarrollo cerebral y la formación de las extremidades.
La acumulación de mutaciones recientes en esas zonas indica que no se trata de un error aleatorio. De hecho, los investigadores notaron que las variantes más raras (y por tanto, más recientes) son las que predominan. En cambio, las variantes más antiguas aparecen con menor frecuencia, lo que sugiere que el proceso de selección natural elimina progresivamente esas mutaciones perjudiciales a lo largo de generaciones.
Un punto ciego en la investigación genética
Este hallazgo obliga a reconsiderar los modelos actuales que predicen la frecuencia de mutaciones en distintas zonas del genoma. Cuando se usa un modelo incorrecto, se corre el riesgo de malinterpretar la relevancia clínica de una mutación. Por ejemplo, si el modelo espera 10 mutaciones y se encuentran 50, podría parecer un exceso. Pero si en realidad esa región tiene como base normal 80, entonces 50 serían menos de lo esperado, indicando que la selección natural está eliminando cambios dañinos.
Este tipo de error puede hacer que los estudios pasen por alto genes importantes en el desarrollo de enfermedades, especialmente en el caso de enfermedades hereditarias o neurológicas. Además, muchas investigaciones actuales solo consideran las mutaciones presentes en todas las células del hijo y ausentes por completo en los padres. Eso deja fuera a las mutaciones mosaico, que podrían encontrarse en una fracción muy pequeña del tejido parental.
Para solucionar este problema, los autores del estudio proponen reevaluar los datos existentes y volver a analizar las mutaciones descartadas que aparecen cerca de los puntos de inicio de los genes, donde ahora sabemos que el riesgo de mutación es naturalmente más alto.
Por qué esta zona del ADN es tan vulnerable
El proceso de transcripción del ADN, que convierte el código genético en instrucciones funcionales, es más complicado de lo que parece. En los puntos de inicio de los genes, la maquinaria molecular se detiene, se reinicia o incluso comienza a transcribir en direcciones opuestas, lo que genera un entorno de alta inestabilidad. A esto se suma la aparición de estructuras temporales que dejan el ADN expuesto, como si un paraguas se abriera brevemente bajo una tormenta de factores ambientales y errores internos.
Este caos inicial convierte a estas zonas en focos frecuentes de daño genético, especialmente cuando las células están dividéndose a gran velocidad y priorizan crecer sobre reparar.
Una nueva pieza en el rompecabezas genético
Durante décadas, las fuentes principales de mutaciones han sido atribuidas a errores en la replicación del ADN o daños externos como la radiación UV. El descubrimiento de que el inicio de la transcripción también es una fuente activa de mutaciones, y que estas pueden heredarse, abre un nuevo camino en la comprensión del origen de ciertas enfermedades genéticas.
Para los especialistas en genética, este hallazgo representa una advertencia y una oportunidad: una advertencia de que hay que revisar los modelos y criterios usados para detectar mutaciones importantes, y una oportunidad para buscar nuevas respuestas en zonas del genoma antes subestimadas.
☞ El artículo completo original de Natalia Polo lo puedes ver aquí