Uno de los grandes desafíos en el tratamiento del cáncer es que los tumores aprenden a esconderse del sistema inmunitario, como si se camuflaran para evitar ser detectados. Las células cancerígenas pueden activar mecanismos que frenan la respuesta inmunológica, impidiendo que las células defensoras del cuerpo ataquen adecuadamente. Este «freno» es lo que la inmunoterapia intenta desactivar, permitiendo al sistema inmunitario actuar con todo su potencial.
Durante los últimos años, los tratamientos con inhibidores de puntos de control inmunitarios como los que bloquean las proteínas PD-1 y PD-L1 han demostrado ser eficaces en ciertos tipos de tumores. Sin embargo, estos tratamientos solo funcionan en una parte de los pacientes, dejando a muchos sin una opción efectiva. Ahí es donde entra en juego un nuevo enfoque desarrollado por investigadores del MIT y la Universidad de Stanford, que podría cambiar el panorama.
El papel de los glicanos y las siglecs
Las investigaciones lideradas por Jessica Stark, profesora en el MIT, han puesto el foco en unas moléculas presentes en la superficie de las células cancerosas: los glicanos. Estas estructuras de azúcar funcionan como señales que el sistema inmunitario puede interpretar. Pero en el caso de las células tumorales, muchos glicanos contienen ácido siálico, un componente que cuando se une a receptores especiales en las células inmunitarias, conocidos como Siglecs, activa una respuesta de tolerancia en lugar de una de ataque.
Dicho de otro modo, es como si el tumor mostrara una identificación falsa al sistema inmunitario para que no lo moleste. Esto impide que las células como los macrófagos o las células NK (natural killers) actúen contra él. La interacción glicano-Siglec representa, por tanto, otro tipo de punto de control inmunológico, distinto al de PD-1/PD-L1, y hasta ahora no existían terapias aprobadas que lo bloquearan eficazmente.
La solución: proteínas quiméricas AbLec
El equipo de Stark ha desarrollado una estrategia innovadora para interferir en esta interacción. Crearon unas moléculas llamadas AbLecs, combinaciones de un anticuerpo terapéutico con una lectina, una proteína que se une específicamente a glicanos con ácido siálico. Esta combinación permite llevar directamente la lectina al tumor, donde bloquea los glicanos e impide que activen los Siglecs en las células inmunitarias.
Las lectinas por sí solas no son suficientemente fuertes como para acumularse en la superficie del tumor, pero al unirlas a un anticuerpo que ya está diseñado para localizar un tipo de célula cancerosa específica, se logra una acción más potente y dirigida. Esta estrategia actúa como una cuña que interrumpe el camuflaje del tumor, permitiendo que el sistema inmunitario lo reconozca y ataque con eficacia.
Resultados prometedores en modelos animales
En las pruebas de laboratorio, los investigadores utilizaron un AbLec basado en el anticuerpo trastuzumab, conocido por su uso en tumores que expresan la proteína HER2, como ciertos tipos de cáncer de mama, estómago y colon. A este anticuerpo se le reemplazó un brazo por una lectina derivada de Siglec-7 o Siglec-9. Esta estructura quimérica logró reprogramar las células inmunitarias para atacar a las tumorales en cultivos celulares.
Posteriormente, probaron la molécula en ratones modificados genéticamente para expresar receptores inmunitarios humanos. A estos ratones se les introdujeron células tumorales que formaron metástasis en los pulmones. Los resultados mostraron que los tratados con AbLec desarrollaron menos metástasis que aquellos que recibieron solo el anticuerpo trastuzumab convencional.
Una herramienta modular y versátil
Una de las mayores ventajas de esta tecnología es su modularidad. No se limita a un solo tipo de cáncer o anticuerpo. Los AbLecs pueden modificarse intercambiando el tipo de anticuerpo según el tumor objetivo (por ejemplo, usando rituximab para linfomas o cetuximab para tumores con EGFR) y también se pueden cambiar las lectinas para bloquear distintos tipos de glicanos inmunosupresores.
Esto abre un abanico de posibilidades terapéuticas. Al tratarse de una plataforma adaptable, se podría personalizar el tratamiento según las características del tumor de cada paciente, algo así como un traje a medida para su sistema inmunitario. Además, podría combinarse con otras inmunoterapias ya existentes, como los inhibidores de PD-1, ampliando la eficacia general del tratamiento.
Perspectivas hacia el futuro
El proyecto ya ha dado lugar a la creación de una empresa, Valora Therapeutics, impulsada por Stark, Bertozzi y otros investigadores del equipo. Su objetivo es desarrollar candidatos terapéuticos basados en AbLecs y comenzar ensayos clínicos en los próximos dos o tres años. Si los resultados en humanos replican los observados en laboratorio y en modelos animales, podríamos estar ante una nueva generación de inmunoterapias más amplias, eficaces y personalizables.
El estudio, publicado en la revista Nature Biotechnology, representa un paso importante en la lucha contra el cáncer. Al apuntar a un mecanismo hasta ahora inexplorado de escape inmunitario, y hacerlo con una herramienta flexible y potente, se abren nuevas puertas para tratar tumores que hoy no responden a terapias convencionales.
☞ El artículo completo original de Natalia Polo lo puedes ver aquí