CagA: de villana a posible aliada
Cuando la H. pylori coloniza el estómago, introduce en las células del hospedador una proteína codificada por el gen asociado a citotoxina A (CagA). Allí, fosforilada, interfiere con procesos celulares que pueden derivar en cáncer. Pero una gran parte de esta proteína se libera al entorno extracelular, donde sus efectos han sido poco explorados hasta ahora.
El nuevo estudio ha demostrado que esa CagA extracelular, particularmente su dominio N-terminal (CagAN), tiene la capacidad de inhibir la formación de biofilms bacterianos formados por otras especies del intestino, como Escherichia coli o Pseudomonas. Estas estructuras, similares a una malla protectora compuesta por proteínas estructurales (incluidas amiloides como curli y FapC), permiten a las bacterias resistir antibóticos y el ataque inmunológico.
CagAN inhibió la formación de biofilms en experimentos con Pseudomonas, en una respuesta dependiente de la concentración. Lo interesante es que esto no se limitó a bacterias.
Un freno para las fibrillas vinculadas al Alzheimer y Parkinson
Llevando el estudio más allá, los científicos aplicaron CagAN a proteínas humanas relacionadas con enfermedades neurodegenerativas, como el Aβ40, Aβ42 y la tau, todas implicadas en la formación de placas y ovillos amiloides característicos del Alzheimer. Con cantidades tan bajas como 10 nanomoles, CagAN logró duplicar el tiempo requerido para que estas proteínas formen fibrillas en ensayos de fluorescencia con tioflavina T.
El efecto se extendió a otras enfermedades: CagAN también previno la agregación de α-sinucleína (relacionada con el Parkinson) y de polipéptido amiloide de islotes, que está vinculado a la diabetes tipo 2. Esta acción transversal sobre varias proteínas amiloidogénicas resalta el potencial terapéutico de esta proteína bacteriana.
Mecanismo de acción: distinto a los anticuerpos actuales
La mayoría de los tratamientos actuales contra enfermedades neurodegenerativas están basados en anticuerpos que se unen específicamente a ciertas formas de Aβ. En cambio, CagA no funciona como una chaperona clásica, que ayudaría a replegar correctamente las proteínas. Más bien, interfiere en diferentes etapas del proceso de agregación:
- Inhibe la nucleación primaria, evitando que se formen los primeros «cristales» de fibrillas.
- Impide la elongación en algunas proteínas, como la α-sinucleína.
- Frena la nucleación secundaria, que amplifica el proceso de forma exponencial.
Es como si una sola molécula de CagA pudiera interrumpir distintas fases del ensamblaje amiloide, según el tipo de proteína, actuando como un freno múltiple en la maquinaria de la enfermedad.
Identificando la región activa de CagA
Utilizando el modelo de predicción AlphaFold 3, los investigadores se centraron en el dominio II de CagAN, que parece interactuar mediante enlaces hidrofóbicos con Aβ42 y α-sinucleína. Al probar este dominio purificado, vieron que la inhibición era menos eficiente que con la proteína completa, probablemente por inestabilidad o porque se pierden efectos sinérgicos de otros dominios.
Este descubrimiento abre la posibilidad de diseñar una versión optimizada de CagA, centrada en su región más activa y fusionada a una proteína transportadora capaz de cruzar la barrera hematoencefálica, lo cual sería clave para futuras terapias.
Retos y siguiente etapa de investigación
Aunque los resultados son prometedores, algunos expertos, como la profesora Brigita Urbanc, advierten sobre un aspecto importante: la mayoría de los ensayos se centraron en medir la formación de fibrillas, pero no en los oligómeros tóxicos que pueden ser más perjudiciales en enfermedades como el Alzheimer. Inhibir la fibrilización podría tener el efecto secundario de estabilizar intermedios tóxicos, lo que haría necesario evaluar la toxicidad total en modelos celulares y animales.
En respuesta, el equipo de Chen ya está trabajando en pruebas con ratones transgénicos de Alzheimer y Parkinson, utilizando versiones modificadas de CagA. El objetivo es evaluar no solo si se forman menos fibrillas, sino si hay mejoras cognitivas, reducción de daño neuronal y cambios en la progresión de los síntomas.
Un nuevo horizonte en el estudio de proteínas bacterianas
Este hallazgo no solo aporta una posible nueva vía terapéutica, sino que también cambia la narrativa sobre ciertos microorganismos patógenos. En lugar de ver a la H. pylori solo como una amenaza, ahora también podría considerarse una fuente potencial de soluciones para problemas de salud complejos.
Si este enfoque prospera, podríamos estar ante una nueva generación de tratamientos basados en proteínas bacterianas, que sean más versátiles y menos específicos que los anticuerpos, con una acción más amplia sobre distintos tipos de amiloides.
☞ El artículo completo original de Natalia Polo lo puedes ver aquí
